百年难题终突破！让酚类原料变身药物分子和高性能材料，仅加0.1%就能让轮胎寿命暴增
自法拉第发现苯以来，芳环因其高度稳定的芳香性和强大的碳-碳键键能，其选择性断裂一直是化学领域的长期挑战（图1a）。尽管历史上依赖苛刻试剂或高能耗条件来破坏芳香性，且近年来在单原子插入扩环等领域取得了进展，但实现通用且多样化的芳环开环（ARO）策略，特别是对简单酚类原料进行高级分子编辑，同时释放骨架多样性和官能团多样性，仍是一个基础性难题。传统的酚类脱芳构化策略虽能实现位点选择性官能化，但保留环状骨架；而永久性开环，尤其是非酶促途径，极为罕见，大片化学空间未被探索（图1a）。
针对上述挑战，北京大学焦宁教授团队和北京化工大学吴一弦教授合作报告了一种操作简便且高效的氮化策略，用于裂解酚类芳环，将其转化为结构独特的无环含氮产物，包括氰基戊二烯酸酯、氰基戊二烯酰胺和氰基戊二烯酸。该方法还实现了相应芳环的骨架跃迁，可构建重要的五元、六元和七元氮杂环。该策略在生物活性分子的后期修饰、酚类原料的多样化骨架重塑以及开环产物在高分子材料开发中的应用等方面展现出广泛效用。这一方法将酚类转化为可编程的关键连接体，为探索未被充分开发的化学空间提供了广阔潜力，有望推动合成化学与材料科学的发展。相关论文以“Programmable arene ring opening unlocks the diversification of phenols”为题，发表在Nature Chemistry上。
图1 | 芳烃开环（ARO）转化与合成应用。a，芳烃开环的挑战与目标。b，酚类化合物的脱芳构化与芳环开环。c，本工作：可编程的芳环开环实现酚类化合物的多样化转化。r.t.，室温。
研究团队受1940年Baudisch发现的独特结构启发，假设邻亚硝基酚是通用酚类ARO的理想平台。他们以4-异丙基苯酚为模型底物进行验证，发现通过协同使用廉价易得的亚硝酸盐与常规磺酸酯离去基团，可在意外温和的条件下（空气氛围，40°C）以72%的分离收率获得相应的氰基戊二烯酸酯，其中以甲醇作为外源性亲核试剂。该方案展现出卓越的稳健性：无论是带有大位阻基团还是对亚硝基敏感的羰基、酰胺等官能团的底物均能良好兼容；其弱碱性条件还保留了卤素取代基和立体化学完整性；间位取代和多取代苯酚同样能顺利进行开环。此外，只需将甲醇替换为其他醇或胺，即可分别获得相应的氰基戊二烯酸酯和氰基戊二烯酰胺（表1）。
该氮化开环反应还能高效地扩展至稠合芳环体系。一系列萘酚和羟基(异)喹啉通过选择性ARO被高效转化，为将酚类原料转化为结构多样的含氮化合物提供了通用平台。反应还与共轭杂环表现出优异的兼容性（表1）。
骨架跃迁：萘酚原料的可编程转化与药物中间体合成
通过可编程的ARO策略，研究团队进一步实现了萘酚原料有价值的、可切换的骨架跃迁（图2）。利用氨水对6-甲基-2-萘酚进行开环，经霍夫曼重排，通过碳-氮原子交换，生成关键的氨基异喹啉骨架（图2a），该产物是ROCK1抑制剂的关键中间体。同样，6-溴-2-萘酚经此序列转化为相应的氨基异喹啉（图2b），后者是凝血酶抑制剂的重要中间体。该策略还扩展至9-菲酚，高效合成了具有抗结核活性的菲啶-6-胺（图2c）。这种碳-氮原子交换直接将萘酚前体转化为含氮药物骨架，绕过了传统多步合成序列。
以2-萘酚为原料，经氢氧化钠介导的开环/环化序列，可实现氮化收缩，构建五元内酰胺骨架（图2d，右侧），该转化高效、可放大且实用（总收率82%，克级规模，无需柱色谱）。而在多聚磷酸介导的酸性环化条件下，则通过不同路径获得七元氮杂环，其晶体结构已确定（图2d，左侧）。综上，利用氢氧化钠和氨水促进ARO反应，团队实现了萘酚向五至七元含氮杂环的多样化骨架跃迁，从而将酚类原料快速转化为高价值的药物构建模块（图2）。
图2 | 萘酚原料的骨架跃迁。a，6-甲基-2-萘酚的碳-氮原子交换。b，6-溴-2-萘酚的碳-氮原子交换。c，9-菲酚的碳-氮原子交换。d，2-萘酚的发散性骨架跃迁。萘酚底物转化的总分离产率。PPA，多聚磷酸。
模块化组装：胺与醇亲核试剂的广谱适用性
以4-异丙基苯酚为模型底物，团队系统考察了胺亲核试剂（表2）。仲胺，包括结构多样的哌嗪、螺环、桥环及无环胺等，均表现良好。该策略在生物碱衍生体系和药物骨架中同样表现稳健。伯胺探索显示对位阻和药物后期官能化具有极佳的耐受性。通过同步裂解芳环碳-碳键并连接酰胺，该方案实现了酚类与结构功能多样的胺的精准修饰（表2）。
醇类亲核试剂同样表现出卓越的通用性（表2）。该解构官能化策略成功扩展至多种含氧亲核试剂，实现了对生物活性醇、核苷、碳水化合物、甾体和前列腺素等药物相关底物的高效酯化。此外，以氢氧化钠或氨水为潜在亲核试剂，可干净地得到氰基戊二烯酸和氰基戊二烯酰胺。这些结果确立了酚类作为合成化学中通用构建模块的地位（表2）。
合成应用：生物活性分子后期修饰与平台分子合成
为展示ARO反应在合成化学中的多功能性，团队将其应用于重要生物活性酪氨酸基序的修饰（图3a）。商业可得Boc-和Bz-保护的L-酪氨酸甲酯或乙酯经高效氮化ARO反应，得到一系列非天然氨基酸衍生物（图3a）。该策略成功扩展至含酪氨酸的二肽（图3a），证实了其在肽体系中的适用性。该方案的后期修饰效用还通过对酚类药物如托特罗定和酚妥拉明衍生物的开环得以展示（图3b）。此外，含5-羟基吲哚结构的药物（如钙拮抗剂美普他酚和抗病毒药物阿比朵尔骨架）也被成功转化为相应的氰基戊二烯酸酯和酰胺类似物（图3b）。值得注意的是，含两个不同化学环境酚羟基的雷洛昔芬，在更富电子位点发生了位点选择性开环（图3b）。
对于聚合物研究和塑料制造中著名的双酚A，团队通过使用不同胺亲核试剂，分别以优异收率获得了两种开环产物，展示了双酚A衍生化的可调性（图3c）。此外，研究还确立了从双酚A合成平台分子乙酰丙酸的路径（图3d）。以双酚A为原料经ARO得到氰基戊二烯酸，再经一锅水解和脱羧，可直接得到目标乙酰丙酸（图3d）。利用4-异丙苯酚为原料也能高效得到类似乙酰丙酸，其晶体结构已确定（图3d）。这种乙酰丙酸的高效合成为功能性分子的创新生产路线提供了潜力。
图3 | 合成应用。a，酪氨酸衍生物和多肽通过ARO的骨架重塑。b，酚类药物的后期和位点选择性多样化转化。c，双酚A（BPA）的可调谐ARO。d，通过ARO简便合成平台分子乙酰丙酸（LA）。Boc，叔丁氧羰基；Bz，苯甲酰基；r.s.m.，回收的起始原料。
聚合物应用：痕量单体添加带来橡胶性能的革命性提升
基于ARO产物的独特结构，团队假设它们可作为与丁二烯的共聚单体，向大分子链引入极性基团（图4）。他们以4-乙基苯酚和二己胺制备了多克级氰基戊二烯酰胺（简称CA）（图4a，左侧）。CA在己烷中的优异溶解性（图4a，右侧）促进了其与丁二烯的均相配位共聚合，得到CA质量分数为1.65 wt%的功能化共聚物CA-BR（图4b）。带有极性基团的开环产物能够与钕离子形成交联网络（图4c），这成为增强共聚物性能的关键因素，其拉伸性能明显优于均聚物丁二烯橡胶和去除金属后的CA-BR（图4d）。
鉴于丁二烯橡胶在轮胎制造中的重要性，团队提出通过CA引入极性基团不仅能实现配位相互作用，还能增强有机大分子与无机填料间的界面相互作用，从而提高硫化胶的整体性能。经过标准橡胶配方微调，仅添加相对于总橡胶含量0.1 wt% CA的复合材料CA-BR-C，其表面光滑（图4e），并在模拟高速行驶条件下展现出非凡的抗疲劳性（图4f）。传统硫化胶在26万次循环后完全破坏，而CA-BR-V在520万次循环后仍保持结构完整性，抗疲劳性能提高了20倍以上。这一性能与轮胎侧壁应用的严苛要求非常接近，突显了CA-BR-V作为高性能、增强安全性轮胎先进材料的潜力（图4g），而这一卓越增强仅通过0.1 wt%的开环产物CA掺入即可实现。
图4 | 聚合物应用与机理研究。a，氰基戊二烯酰胺（CA）的多克级合成及其在己烷中的溶解性。b，CA-BR共聚物的合成。c，CA-BR中极性基团与Nd3?离子的配位交联网络示意图。d，BR、CA-BR和去除金属后的CA-BR的拉伸应力-应变曲线。e，CA-BR-C橡胶复合材料的扫描电镜图像。f，BR-V和CA-BR-V硫化胶在动态疲劳测试中的裂纹增长对比。g，CA-BR-V在轮胎侧壁应用中的性能优势总结。h，提议的酚类可编程ARO反应机理。Bd，1,3-丁二烯；BR，丁二烯橡胶；CA-BR，CA与Bd的共聚物；CA-BR-C，含填料的CA-BR复合材料；CA-BR-V，CA-BR-C的硫化胶；BR-C，含填料的BR复合材料；BR-V，BR-C的硫化胶；Nd，钕；DABCO，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；Ts，对甲苯磺酰基。
机理阐明与总结展望
为深入理解机理，团队在无亲核试剂条件下进行了实验，分离并鉴定了关键中间体（图4h）。对照实验证实了亚硝化驱动的脱芳构化路径。通过精确调控反应参数，该方案成功整合了酚邻位亚硝化、互变异构诱导脱芳构化、肟稳定与活化以及亲核试剂拦截的贝克曼片段化四个关键步骤（图4h）。这种级联活化与模块化亲核试剂组装相结合，实现了酚类的可编程ARO（图4h）。
综上所述，本工作开发了一种在温和条件下通过氮化ARO实现酚类化合物多样化的通用且稳健的方法。利用廉价易得的亚硝酸盐，该方法通过模块化亲核试剂组装，实现了将普遍存在的酚类可编程地转化为结构多样的脂肪族产物。该方法促进了从生物活性化合物到含酚官能团功能分子的后期精准可调多样化，以及向五至七元氮杂环的骨架跃迁，突显了其在分子科学中的广泛适用性。独特的开环产物还可作为强力共聚单体，即使微量掺入也能带来显著的性能提升，展现出聚合物设计的变革潜力。这一可编程氮化ARO策略为利用丰富的酚类原料开辟了新途径，并有望激发分子编辑、可持续合成和功能材料开发的进一步创新。